KALITIM: Genlerimiz yasamimizi; Yasantimiz genlerimizi nasil degistiriyor? Sharon Moalem

Fevzi BOZKURT

Felsefe

Kaç Çocuk Yapmak Lazim SImdi?

Kaçi Erkek Kaçi Kadin OLsun?

Kizlarin Kaçi Tecavüze Ugrasin, Sussun?

Erkeklerin Kaçi SEHIT Olsun da Vatan Sagolsun.....!!!!

---

Sharon Moalem (Grand Central Yayincilik; 2014)

Temel insan biyolojisini anlamak için genetik rahatsizliklari kalip olarak kullanan Sharon Moalem, profesyonel yasami boyunca nadir genetik bozukluklara sahip hastalarla çalisan ve bu süreçte genetik alaninda engin bilgi edinirken bu bilgileri hastalarinin yararina nasil kullanacagi konusunda da çok sey ögrenmis olan bir doktor. Genetik alaninda akademik çalismalariyla birbirinden ayri görünen alanlarda çigir açan kesiflere ve sagligimizi iyilestirmeye yönelik biyoteknolojik yeniliklere imza atmis, superbug denen antibiyotiklere dirençli bakterilerin olusturdugu enfeksiyonlara karsi Siderocillin adli yepyeni bir ilaç gelistirmeyi de basarmis olan bir yazar.

GIRIS

Uzun zamandir deneyimlerimizi içimizde tasidigimizi biliyoruz. Tam olarak hatirlayamadiklarimiz bile zihnimizin derinliklerinde bir yerde dolasiyor. Iyi ya da kötü beklenmedik biçimde bilinçaltimizdan yüzeye çikmak için bekliyor. Fakat isin asli daha da diplerde sakli. Çünkü bedenimiz sürekli bir transformasyon geçiriyor ve durmaksizin yeniden yapilaniyor. Ilk askimizdan, yaka silktigimiz magandaya hatta mahallenin sapsalina kadar ne denli alakasiz görünse de hepsinin bizde biraktigi bir iz var. Elbette genetikle ilgili simdiye kadar bize ögretilen bu degildi ama artik her sey degismek üzere.

19. asrin ortalarinda genlerin varligi henüz bilinmiyorken, bezelye bitkileri üzerine yaptigi çalismalarla genetik anlayisimizin temelini olusturan Augustin rahip Gregor Mendel’den beri bize tereddütsüz biçimde kim oldugumuzu belirleyenin bir önceki nesillerden miras aldigimiz genler oldugu anlatilip duruldu. Biraz anneden, biraz babadan karisan genlerin sonucu oldugumuz saniliyordu. Hala da ortaokul ögrencilerine bu kemiklesmis haliyle anlatilmakta. Yani genetik mirasimiz sabit ve pek de bir seçme sansimiz yokmus gibi. Fakat günümüzde yapilan genetik çalismalar genetigimizin dogustan belirlendigi inancinin bir yanilgi oldugunu ispatladi. DNA’miz ne yaptigimiza, ne gördügümüze ve ne hissettigimize bagli olarak sürekli degismekte. Bu süreç nasil ve nerede yasadigimizla, nasil streslerle karsi karsiya oldugumuzla, neleri tükettigimizle dolayli olarak ilgili. Tüm bunlar degistirilebilecek seyler olduguna göre genetik olarak degismemiz de mümkün. Aslinda ögrenmekte oldugumuz sey, DNA’mizi olusturan kodlarin herbirinin, birkaç yil öncesine kadar en iyi bilim-kurgu yazarinin bile hayal edemeyecegi biçimde etkili ve tesirli oldugudur. Bu esnek kalitim kavrami her seyi degistirmekte. Buna gida, egzersiz, psikoloji, iliskiler, ilaçlar, egitim, kanunlar, haklar, dogmalar ve inançlar dahil. Hatta ölüm bile. Simdiye kadar çogumuz yasamimiz sona erdiginde hayat tecrübelerimiz de sona erecek zannederdik. Ancak bunun da yanlis oldugunu artik biliyoruz. Çünkü kendi hayat tecrübelerimizle birlikte ana-babalarimizla atalarimizin da hayat tecrübelerinin bir toplamiyiz ve genler kolay kolay unutmaz. Atalarimiz savas, baris, kitlik, sürgün, hastalik vb. ne yasayip hayatta kalmayi basardiysa bu bize de geçmistir, dolayisiyla bizden sonraki nesillere de bunlari aktarmamiz yüksek ihtimaldir. Bu kanser ya da Alzheimer sendromu olabilir ancak uzun ömür de olabilir. Zor durumlarda sakin kalabilmek de olabilir yalnizca mutlulugun kendisi de. Aslina bakilirsa genetik biliminin açtigi bu macerali yolda iyisiyle kötüsüyle genetik mirasimizi kabul etmenin de reddetmenin de mümkün olabilecegini ögrenmekteyiz. Burada anlatilacak olanlar dünyaya bakisinizi ve hatta kendinize bakisinizi degistirecek baglantilar kurmaniza yardimci olabilir. Gelin simdi bilinenle bilinmeyen arasindaki o ince çizgide yürüyelim.

Bir hücrenin veya bir insanin olusmasini saglayan kalitsal bilgilerin tümü genom olarak adlandirilir ve insan genomu 3 milyara yakin baz çiftini içerir. Bilim alaninda bir devrim olarak nitelendirilen Insan Genom Projesi (IGP) insan genomu haritasinin tamamini çikartmaya yöneliktir. Bir anlamda yasamin sifresinin çözülmesini amaçlayan bu muazzam girisim, 2003 yilinda tamamlandi. On yildan fazla süren çalismalar neredeyse 3 milyar dolara mal oldu. O günden bu yana teknolojik alanda yasanan gelismeler gen dizilimi (sekanslama) isleminin çok daha düsük maliyetlere ve çok daha kisa sürede yapilabilmesinin önünü açti. Genom okuma artik bir günden daha kisa bir sürede ve 1000 dolarin altina yapilir hale geldi. Bunun sonucunda gen diziliminin siradan bir isleme dönüsmesiyle genomumuz hakkinda bildiklerimiz olaganüstü biçimde katlanarak artti.

Her ne kadar inanilmaz bir basari olarak kayitlara geçen IGP ve vardigi sonuçlar sayesinde kaydedilen ilerlemeler göz ardi edilemez olsa da, su ana kadar DNA’nin içinde barindirdigi gizemleri umdugumuz derecede veya beklentimiz ölçüsünde çözmüs sayilmayiz. Çünkü DNA hakkindaki kesiflerimiz arttikça, bu molekülün gerçekten de ne kadar karmasik oldugunu daha iyi anlamaktayiz. Artik tek bir genin muntazam bir sekilde bireysel özellikleri kodlamadigini gayet iyi biliyoruz. Sahip oldugumuz özelliklerin çogu, birden fazla hatta bazen de yüzlerce gen tarafindan sekillendirilmekte ve genellikle, bu süreçte hangi genlerin ne sekilde etki ettigini anlamak asiri derecede zor.

Bu yetmezmis gibi, bilim insanlari son zamanlarda genlerin bir elektrik dügmesi ya da salter misali açik ve kapali konuma gelebilecegini, hatta etkisinin arttirilip azaltabilecegini kesfetmislerdir. Basitçe bu dügmelerin bazilari baska genler tarafindan vücudun normal isleyisi kapsaminda açilip kapanirken, bazilari çevresel etkilere bagli olarak devreye girer ve bu durum an be an degisiklik gösterebilir. Demek ki genetigin nasil isledigini anlamak için sadece hangi genlerin mevcut oldugunu bilmek yetmez. Ayni zamanda bu genlerin farkli zamanlarda kendilerini nasil ortaya koyduklari veya koyamadiklariyla ilgili de  bilgi gerekmektedir. Genlerin farkli zamanlarda nasil ve neden farkli biçimde açiga çiktigini arastiran uzmanlik alanina epigenetik denir ve bu, zaten yeterince karmasik olan konuya yepyeni bir boyut getirmektedir. Dahasi, genetik uzmanlari, çevresel tetikleyiciler tarafindan çevrilen bazi genetik dügmelerin yillar boyunca o sekilde kalabildigini ve hatta bir kusaktan digerine aktarilabilecegini bulmuslardir. Yani, kalitim dedigimiz genetik miras bir zamanlar düsünüldügünün aksine, sadece genlerin kendileriyle sinirli degil; ayni zamanda bu genlerin çevresel etkilerle nasil kendilerini uyarladiklariyla da yakindan ilgilidir.

Yine de karsimiza çikan tüm bu yeni bilinmezler bizleri umutsuzluga sürüklemesin. Donanimli bilim insanlari sayesinde en azindan bazi alanlarda kayda deger ilerlemeler saglanmakta. Genetik alanindaki gizemleri çözerken bilim insanlarinin elindeki en önemli araçlardan biri, nadir genetik hastaliklara sahip kisiler üzerinde yapilan arastirmalar. Bu vakalarin konuyu aydinlatmada o kadar önemli olmasinin nedeni hastaliga çogu zaman tek veya bir kaç genin neden olmasi, ayrica bu insanlarin genomlarinin incelenmesiyle sorunun nerede oldugunun ortaya çikmasidir. Fakat nadir genetik hastaliklari tedavi etmek ne yazik ki sorunun ne oldugunu fark etmek kadar kolay olmuyor. Bununla birlikte bazi genetik uzmanlarin bu bozukluklarin en azindan bazilarinin tedavisi açisindan ilerleme kaydettigini hatirlatmak gerek. Bizi umutlandiran konulardan biri de genlerin çevresel unsurlar tarafindan etkilendigini bilmemiz ve dolayisiyla (diyet ve ilaç tedavisi dahil olmak üzere) dogru çevresel kosullari saglayarak genetik bozuklugu olan hastalara yardimci olma firsatina sahip olmamiz. Nadir vakalardan elde edilen bulgular, genetik alaninda yasanan ilerlemelere katki sagladikça ileride daha çok insana yardimci olma olasiligimiz da artiyor.

Genetikçiler nasil düsünür?

Karsimizdakini ilk bakista tartmak için önce yüzünü inceleriz. Milyonlarca yillik evrim sürecinde gelistirdigimiz bu yöntemle akrabalik, saglik ve ebeveyn uygunlugu açisindan genel bir degerlendirme yapilabilir. Yüz hatlarimizin olusmasi basli basina büyüleyici bir masaldir adeta. Embriyo 4 haftalikken yüzümüzün dis kismi, bes siskinlikten daha sonra yüz hatlarimizi olusturacak sekilde olusmaya baslar. Bu siskinlikler birbirine geçip, kaliplasip kaynasarak bütünlesik bir yüzeye dönüsür. Yüzü saran cilt dokusu üst dudagin birlesme yerinde ve burnun ucunda kapanir. Bazen yüzeydeki doku birlesirken arada açikliklar kalabilir. Mesela yanaktaki gamzeler veya çene çukuru bunlardandir. Cary Grant, Ben Affleck gibi çukur çeneli aktörlerde oldugu gibi bu çukur çekici görünebilir. Fakat bu açikligin ciddi yarik biçiminde oldugu daha ciddi durumlara da rastlanir. Steven Spielberg, Gerard Depardieu gibi aktörlerde oldugu gibi bu yarigin burunda görüldügü de olur.

Cenin gelisiminde meydana gelen en ufak bir yanlis adim yüzümüze yazilir. Tipki bir logo gibi yüzümüz de genlerimiz hakkinda fikir verir, biyolojik niteligimizi gösterir. Çevremizdeki insanlari degerlendirmek için ilk basvurdugumuz yol yüzlerini incelemektir. Yüzümüz beynimizle ilgili de çok sey söyler. Yüz sekli beynimizin normal kosullarda gelisip gelismedigini de gösterir. Gözlerin arasindaki mesafe beynin iki lobunun düzgün sekilde gelismesi ile baglantilidir. Mesafe çok yakinsa, zeka geriligi ve felce yatkinlik olasidir ve bu duruma hipotelorizm denir. Belki de iki gözün arasina neredeyse bir göz daha girecek kadar birbirinden uzak oldugu hipertelorizm denen durum da insanlara bu yüzden çekici gelmekte. Çünkü bu bilinçaltimizda beyin gelisiminin düzgün olduguna dair bir gösterge olarak algilanmaktadir. Örnegin Michelle Pfeiffer ve Jackie Kennedy Onasis büyük ve ayrik gözleriyle digerlerinden ayrilir. Sosyal psikologlar, hafifçe bile olsa gözler arasindaki bosluk daha genis olanlari daha çekici buldugumuzu kanitlamistir. Bunu ögrenen model ajanslari bile onyillardir bu tip genç yeteneklerin pesindedir.

Asyalilarin çogunda oldugu gibi çekik göz tamamen normal ve belirgin bir özellik olmasina karsin, diger kökenlerden gelenler için genetik bir sorun olan Down Sendromu’nun göstergesi olabilir. Gözlerin dis kösesinin iç kösesinden daha asagida oldugu durumdaysa rahmetli aktör Vincent Schiavelli’nin hastaligi Marfan Sendromu akla gelir. Hep üzgün görünen bu göz sekli tek basina bir sey ifade etmeyebilir ama buna düz tabanlik ve küçük alt çene eslik ediyorsa, genetikçi bu teshisten emin olabilir. Marfan Sendromu tedavi edilmezse kalp hastaliklarina yol açar ve yasam süresini kisaltir. Genetikçi için gözlerin genetigin aynasi oldugu bir baska durum gözbebeklerinin birbirinden farkli renkte oldugu heterokromia iridum’dur. Buna örnek olarak akliniza ilk gelen David Bowie olabilir ancak onun durumunda bunun nedeni gözbebeklerinin farkli renkte olmasi degil, iris tabakasinin gözbebegini kaplayacak kadar irilesmis olmasidir. Nedeni ise lisede bir kiz ugruna tutustugu kavgadir. Genelde hemen göze çarpmayan heterochromia için asil örnekler Mila Kunis, Kate Bosworth, Demi Moore ve Dan Aykroyd’dur.

Hepimizin hayatinda bakislari ruhumuza isleyen birileri vardir fakat onlarin disinda tanidiklarimizin, arkadaslarimizin gözlerini dikkatle incelemeyiz. Yine de parlak mavi gözleri olan insanlar dikkatimizi çeker. Aslinda bu genetik bir bozukluktan ibarettir. Cenin gelisimi sirasinda gitmeleri gereken yere gidemeyen pigmentasyon hücrelerinin basarisizliginin güzel görünen bir sonucudur. Heterokromatik mavi gözlere eslik eden bir tutam beyaz perçem varsa biz genetikçilere hemen Waardenburg Sendromu’nu düsündürtür. Bu durumda genis geniz yolu ve isitme problemleri de beraberinde gelir. Bu, ceninin omuriliginden çikan hücreler yoluna gitmeye çalisirken PAX3 geninde meydana gelen bir degisimden kaynaklanir. Bu genin öldürücü bir cilt kanseri tipi olan melanoma ile de baglantisi vardir. Bedenimizin derinliklerindeki isleyisler nadir genetik hastaliklarda görünür hale gelir.

Gelelim kirpiklere! Kirpikler tek sira halinde degilse buna distichiasis denir. Elizabeth Taylor’in takma kirpik gibi görünen çift sira kirpikleri gibi de bunun bir sonucudur. Bu ayni zamanda lenf ödemi hastaliginin da göstergesi olabilir. Ancak FOXC2 gen mutasyonuyla iliskilendirilen LD sendromu, çift sira kirpikli her kiside vücutta sismelere yol açacak demek degildir. Bu da genlerin duruma göre devreye girip çikmasina bir örnek olabilir. Kisacasi nasil bakmasi gerektigini bilen genetikçiler için yüzlerimiz kesfedilmeyi bekleyen birer genetik manzaradir. Yüzünüzde herhangi bir genetik rahatsizlikla baglantili olabilecek bir özellik farketmis olabilirsiniz ancak muhtemelen öyle bir genetik hastalik tasimiyorsunuzdur. Isin asli herkes öyle ya da böyle bir sekilde anormaldir. O yüzden tek bir fiziksel özelligi baglantili bir genetik rahatsizlikla nadiren iliskilendirilebilir. Baglantili birçok özelligin bir arada bulunmasi gerekmektedir. Örnegin ellerimiz de genlerimiz hakkinda pek çok seyi açiga vurur. Genetikçilerin avuç çizgileri, parmaklarin uzunlugu, tirnak sekli vb. basit ipuçlarini degerlendirdikten sonra yüksek teknoloji içeren bir testle içimizde olup biteni anlamalari artik mümkün. Mesela Megan Fox gibi el basparmaginiz ayak basparmagina benziyorsa bu durum brachydactyly tip D olarak adlandirilir ve bagirsaklarin çalismasini etkileyen Hirschsprung’s hastaligi denen genetik bir rahatsizligin göstergesi olabilir. Basparmaginizi bileginize dokundurabiliyorsaniz veya serçe parmaginizi 90o’den fazla geriye dogru kivirabiliyorsaniz Ehlers-Dahlon sendromuna sahip olma ihtimaliniz yüksek demektir. Ana-toplardamarinizin parçalanmasini engellemek için angiotensin II reseptör blokeri kullanmaya baslamaniz gerekebilir. Demek ki bir genetikçi yalnizca ellerinize bakarak kalp damar hastaliklari riskinizi ölçebilir.

Dismorfoloji bireyin genetik mirasiyla ilgili ipuçlari edinmek için yüz, eller, ayaklar ve vücudun geri kalanini inceleyen bir bilim dalidir. Yeni bir hastayla tanistigimda ilk basvurdugum araç gözleme dayali dismorfolojik incelemedir.

Genetikle ilgilenen bir doktor için her kivrim önemlidir. Hücrelerimizin çekirdegi kim oldugumuz, nereden geldigimizle ilgili ansiklopedi dolusu bilgi, hatta nereye gittigimize dair ipuçlari içerir. Dogru sonuca ulasmak için nereye ve nasil bakmaniz gerektigini bilmeniz gerekir. Gözlerimiz, kirpiklerimiz, ellerimiz, burnumuzun sekli gibi karakteristik özelliklerin tek tek incelenmesiyle bir insan hakkinda pek çok bilgi edinilebilir. Genetik bir teshis konabilmesi için bütüncül bir yaklasim gerekmektedir. Bu sekilde genomu derinlemesine incelememize gerek kalmadan bir sonuca varabiliriz. Klinik bir tabloda kuskulanilan hastaligin teyit edilmesi elbette dogrudan genetik testlerle yapilir ancak belirli bir hedefiniz yoksa bu samanlikta igne aramaktan farksizdir. Dolayisiyla insanlarin yüzleri ve diger fiziksel özellikleri, genetikçilerin genomu incelerken nereye bakmalari gerektigini anlamalarina yardimci olur. Çünkü bazen bir insanin  genetik ve dogustan bir hastalik tasidigi yalnizca görüntüsüyle belirlenebilir.

Bir bebegin dogabilmesi için alakasiz görünen bir çok genetik olusumun insani hayrete düsürecek biçimde dogru sirada ve dogru zamanda meydana gelmesi gerekir. Çocugun yasamini sürdürüp büyümesi, ergenlige girmesi, yetiskinlige geçisi ve yaslanmasini içeren bu degisim sirasinda gün be gün genlerimizi degistirmek üzere üst üste binen tüm biyolojik, kimyasal, radyolojik etkilere ragmen dogal süreç gerçeklesir. Vücudumuzun içinde olup bitene genelde kulak kabartmayiz. Heyecanlandigimizda kalp atisimizin hizlandigini, sürtünmeden olusan bir yaranin kabuk bagladigini farkederiz ama ciddi bir sorun çikana dek hiçbirine kafa yormayiz. Oysaki bütün bunlarin olmasi için yüzlerce binlerce gen sürekli açiga vurulmakta ya da bastirilmaktadir. Ta ki kaçinilmaz sonumuz olan ölüme kadar. Evimizdeki tesisat arizalanana kadar duvarlarin ardinda veya zeminin altindan geçen borulari düsünmeyiz. Ama sizinti basladi mi baska bir sey düsünemez oluruz. Yasam da tipki böyledir. Çogu zaman bedenlerimiz süregelen varolusumuzun karsiliginda bir sey istemez. Genel olarak günde birkaç bin kalori, bol su ve hafif egzersiz yeterlidir. Degerli canimiza bakmak için ödememiz gereken tek bedel bu aslinda. Hatta bedenlerimiz moleküler düzeyde bize ne yapmamiz gerektigini bildiren sinyaller gönderir. Acikinca ye, susayinca su iç, yorulunca dinlen, uykun gelince uyu gibi hatirlatmalar yapar. Bu talepleri karsilamazsak veya karsilayacak imkana sahip degilsek bedenlerimiz ihtiyaçlari karsilanincaya dek huzursuzlanip duracaktir. Acil ihtiyaciniz oldugu halde tuvalet bulamadiginiz ani düsünün mesela. Bedenimizin dengesini korumasi o kadar çabamiz disinda gerçeklesir ki çogumuz için hayatimizin büyük kisminda neredeyse fizyolojik ve genetik bir cehalet içinde yasariz. Isler yolundayken neyin düzgün yürüdügünü anlamak zor ta ki bir seyler ters gitmeye baslayana kadar.

Bilin ki bu dünyada size tipatip benzeyen kimse yok (tek yumurta ikiziniz varsa bile büyük ihtimalle epigenomunuz farklidir) ancak genetik olarak essiz olsaniz da gerçekten size bayagi benzeyen insanlar olabilir. Daha önce bahsettigimiz vakalarin bazilarinda oldugu gibi bazen bizi digerlerinden ayiran çok ufak genetik degisikliklerdir. Fakat bunlar hayatimizi belirgin biçimde etkileyip degistirir. Bazen bu ufak degisiklikler öyle kendine hastir ki yeryüzünde ayni özellikleri tasiyan bir baskasini bulmak asiri zordur. Bir genetikçi iseniz, bir insani özgün yapanin ne oldugunu arastirip bulmak insanligin geri kalanina bakisinizi degistirebilir. Genetikçiler bunlari kesfedecek kadar sansli oldugundaysa,

çalismalari dünya çapinda milyonlarca insani iyilestirebilecek yepyeni bir tedavi yöntemi bulunmasina yol açabilir. Bu durum, ender rastlanan bir olgu sayesinde insanligin yeni bir hediyeye kavusmasi olarak düsünülebilir. Çünkü genetik farkliliklar kendi yasamlarimiza bambaska bir perspektiften bakmamizi saglar. Bu baglamda Nicholas adli hastamin muzdarip oldugu sendromdan örnek vermek isterim. Tepesindeki birkaç tel kizil saç disinda pek tüyü olmayan Nicholas’in cilt yüzeyinde kilcal damarlari da belirgindi. Bu dis görünüsle ilgili hususlar hayatini tehdit etmiyordu ancak asil sikinti lenf sistemindeki bozukluk nedeniyle vücudunda sürekli ödem olusmasiydi. Bu sendrom HTLS olarak biliniyordu ancak Nicholas’ta bu tabloya bir de böbrek yetmezligi eslik ediyordu. Bunun nedeninin SOX18 genlerindeki mutasyonu oldugunu kesfettik. Genelde bulanan bir cevabin beraberinde bes yeni soru getirdigi genetik alaninda çalismalara devam edip bu nadir vakayi anlamaya çalisirken baska bir kitada bir grup genetik arastirmaci ve doktorun da tamamen ayni semptomlara sahip bir hastayla ugrastigini ögrendik. Thomas’da da HTLS vardi ve böbrek nakli yapilmisti. Klinik tablo ikisinde de ayniydi. Thomas’in fotografini bana gönderdiklerinde gözlerime inanamadim. Çünkü Thomas’in görüntüsü adeta Nicholas’in 15 yil sonraki haliydi. Hiçbir kan bagi ve cografi yakinligi olmayan bu insanlarin aralarindaki bu benzerlik nedeniyle karsimizdaki sorunun yeni bir genetik bozukluk oldugu sonucuna vardik ve sendromu HTLSR olarak adlandirdik. SOX18 gen mutasyonunu tasiyan bu hastalar sayesinde bu genin insan bedeninin lenf sisteminin olusmasina katkisini çok daha iyi kavrayabilir durumdayiz. Böylece lenf kanseri gibi bazi kanser türlerine çare bulmaya ve saglikli böbrekleri destelemeye yönelik umut verici çalismalarin önü açilmis oldu. Nadir rastlanan hastaliklara sahip kisiler bu çalismalardan kendileri faydalanmaktan çok baskalarinin sagliga kavusmasi için bir potansiyel olusturuyorlar. O yüzden de bir anlamda onlara borçluyuz ve hiçbiri anlamsiz degil. Günümüzde bilinen 6,000 nadir hastalik var. Medikal patolojinin kurucularindan James Paget’nin 1882’de söyledigi gibi bu nadir rahatsizliklarin tuhaflik ya da sanssizlik gibi bos laflarla bir kenara itilmesi utanç vericidir çünkü hepsi müthis bir bilgiye ulasmamiz için bir baslangiç noktasidir. Yeter ki neden olduguna dair sorulari cevaplayabilelim. Çünkü nadir olan siradan olani açik seçik biçimde aydinlatir.

Genler Uygunsuz Davrandiginda ne olur?

Genetik konusunda bildigimiz en temel sey genlerin göz rengi, saç sekli, dil kivirma veya killi parmaklara sahip olma gibi fizyolojik özelliklere dogrudan ve düzgün biçimde aktarildigidir. Hepimizin sahip oldugu gen çiftlerinden biri annemizden digeri de babamizdan gelmektedir. Fakat, her iki gen eslesmesinden sadece biri kendini bedenimizde açiga vurmaktadir. Her bireyde hangi genin ortaya çikacagi o genlerin baskin (dominant) veya çekinik (resesif) olmasina baglidir.

Genetigin bu gibi temel kanunlarini yaklasik yüz yil önce ortaya koyan Mendel’den bu yana elbette genetik alanindaki bilgimiz çok daha ilerledi. Fakat bazi seyler Mendel’in o ünlü bezelyeleriyle yaptigi kesiflerde oldugu kadar basit olabiliyor. Bu, normal özelliklerimiz için geçerli oldugu kadar genetik hastaliklarda da geçerli. Örnegin sadece tek bir genin sorumlu oldugu inanmasi güç genetik bozukluklardan biri aciya karsi dogustan duyarsizliktir. Adindan da anlasilacagi gibi bu hastalar hiç bir sekilde aci hissetmezler. Buna neden olan SCN9A adli gen, normal kosullarda aci/agri sinyallerinin hücreden hücreye aktarilarak beyne kadar ulasmasini saglayan bir proteini kodlamaktadir. Bu gende meydana gelen küçük bir mutasyon proteinin görevini yapmasina engel olur ve ortaya bu tuhaf bozukluk çikar. Aslina bakarsaniz agri hissetmeyen bu insanlarla normal insanlar arasindaki tek fark, kalitsal olarak aldigimiz SCN9A’daki çok küçük bir degisiklik. Bunun nedeni ise hücrelerimizin disinda bulunan ve içeri neyin girip çikacagini düzenleyen kapilarin düzgün çalismamasidir. Aci duymayanlarda SCN9A geninin kodladigi protein, sinyal iletimine engel olmaktadir. Aslinda aci mesaji olusmakta, fakat bu aninda beyne iletilecegine oldugu yerde kalakalmaktadir.

Kisinin aciya dogustan duyarsiz olmasindan sorumlu genin kesfiyle ilgili hikaye neredeyse bu genetik bozuklugun kendisi kadar hayret vericidir. Hikaye bizi Pakistan’a, böyle bir bozukluk teshisi konmus küçük bir erkek çocugunun yasadigi Lahor kentine götürür. Çocuk aciya dayanikliligi nedeniyle ün salmis ve hatta bundan geçimini saglar olmustu. Yaptigi sokak gösterilerinde kendine ciddi bir seyirci kitlesi olusturan bu çocuk para kazanmak ugruna vücudunun çesitli yerlerini hiçbiri steril olmayan kesici-delici aletlerle yaralamakta, kiliç yutmakta, kor ates üzerinde yürümekte ve bunlari yaparken de agri çektigine dair en ufak bir belirti göstermemekteydi.

Cambridge Tibbi Arastirmalar Enstitüsü’nde görevli bir bilim ekibi bu çocuktan haberdar olup arastirma yapmak üzere Lahor’a gider. Fakat ne yazik ki onlarin gelisinden kisa süre önce çocuk yaptigi gösterilerden birinde fazla ileri giderek kendi ölümüne sebep olmustu. Arkadaslarini etkilemeye çalismak ugruna yüksekçe bir binadan atlayan çocuk henüz 14 yasina gelmeden ölmüstü.

Buna ragmen görevli ekip DNA’sini incelemek üzere çocuktan bir kan örnegi almayi basardi. Ilerleyen dönemde çocugun akrabalari ile yapilan görüsmeler benzer durumda baska aile fertleri oldugunu ortaya çikarinca, bilim insanlari ailenin tüm DNA’larini incelemeye koyuldu ve sorunun nereden kaynaklandigi kisa sürede anlasildi. Hepsinin ortak özelligi SCN9A gen mutasyonuydu.

Peki, bilim insanlari bu serseri geni nasil kesfetti? Bu bozukluga sahip bireylerin genomlari incelendi, ardindan böyle bir mutasyonu olmayan büyük bir insan grubunun genomlariyla karsilastirildi ve temel farkin ne oldugu böylece ortaya çikti. Elbette genetik bozukluklara her zaman tek bir gendeki defo neden olmaz ama bazen böyle oldugunda sorunun ne oldugunu anlamak kolaylasir. Aslinda, tek genli özellik ve bozukluklari desifre etmek o kadar kolay; birden fazla genin neden oldugu karmasik özellik ve bozukluklar da bir o kadar zor oldugundan hangi genlerin hangi özellik ve bozukluklara neden oldugu konusunda kaydedilen ilerlemelerin büyük kismi tek genden kaynaklanan durumlara baglidir.

Insan genom haritasi çikarildigindan beri genetik uzmanlari belirli özelliklerle baglantili genleri bulmak için amansiz bir yaris içine girdi. Bugüne kadar kesfedilen gen baglantili özelliklerin çogunlugu tek genlidir. Lahorlu çocukta oldugu gibi bu degisiklikler tek bir gende meydana gelen mutasyondan kaynaklanabilir. Çok daha zor olani, büyük olasilikla birden fazla genin rol oynadigi ve diyabetle yüksek tansiyon gibi sik görülen hastaliklari ortaya çikaran durumlara neden olan karmasik unsurlar dügümünü çözmektir.

Genetik analiz yaparak insanin tüm genom haritasini çikarmak 10 yil öncesine kadar teknolojik olarak mümkün degildi. Genom incelemede kullanilan teknoloji bu süre zarfinda son derecede gelisti. Bu sayede su ana kadar yapilan çalismalarla insan genetigi ile ilgili ciddi bir bilgi birikimine sahip olduk. Kisa süre öncesine kadar dünyanin en zengin insani bile kendi genom yapisina bakma sansina sahip degildi. Bunu yapacak bilimsel altyapidan yoksunduk. Fakat günümüzde DNA’mizi meydana getiren milyonlarca nükleotid bilesenini sipsak resmeden bir eksom veya tam genom dizileme (sekanslama) islemi günümüzde kaliteli bir genis ekran LED televizyondan daha ucuza yapilabiliyor. Esasen paha biçilmez olan bu islem için maliyetlerin düsmeye devam ettigini de belirtmek gerek. Daha önce elde etmeyi hayal dahi edemeyecegimiz miktarda güvenilir genetik veri artik elimizde.

Fakat unutmayin, elimizdeki veri miktarinin bollugu DNA’nin barindirdigi gizemleri çözme hizimiza dogrudan katki saglamiyor. Her gün elimize geçen verilere ragmen birden fazla gendeki mutasyonlarin neden oldugu özellik ve bozukluklari çözümlemek hala zorlugunu koruyor. DNA’nin akil sinirlarini zorlayan karmasikligina dogru yelken açmadan önce bir süre daha basit olanla devam etmekte fayda var. Tek genli bozukluklardan sorumlu olan önemli ögelerden biri de diyet. Su ana kadar tespit edilen sayisiz genetik sorunun belli gida türlerine bir tepki olarak ortaya çiktigi anlasilmistir.

Diyet, Metabolizma ve Genetik Bozukluklar

Gen kaynakli olarak en sik karsilasilan metabolik sorunlardan biri laktoz intoleransi yani süt ürünlerinde bulunan bir seker türü olan laktozu parçalayamama sorunudur. Bunun nedeni vücudun laktozu çözmede kullandigi enzimi üreten bir genin eksikligidir.

Aslinda, esas bozuklugun laktoz intoleransi degil laktoz toleransi oldugunu söylemek gerekir çünkü bir zamanlar insanlarin hepsinde laktoz intoleransi varmis. Meydana gelen genetik mutasyonlardan biri vücudun laktozu parçalayabilmesine olanak vermis. Ilk çaglardan bu yana hayvan yetistiren insanlar için teskil ettigi deger yüzünden laktoz toleransindan sorumlu gen hizli bir sekilde yayilim gösterdi ama hala dünyanin her yerine ulasmadi. Eger atalariniz etinden sütünden yararlanmak için hayvan beslemisse, büyük ihtimalle genleriniz laktozu etkin sekilde parçalayabilmek için birtakim mutasyonlara ugramistir. Fakat hayvanciligin geleneksel olmadigi bölgelerde yetiskinlerde görülen laktoz intoleransi oranlari çok daha yüksektir.

Laktoz intoleransi diyetle ilgili sik görülen bir genetik bozukluk olmakla birlikte bazilari çok nadiren karsimiza çikar. Örnegin, kalitsal fruktoz intoleransini (KFI) ele alalim. Fruktoz, basta meyve olmak üzere birçok bitkisel üründe dogal olarak bulunan bir seker türüdür. Çogumuz için saglikli bir diyetin parçasi olan meyve ve dolayisiyla fruktoz, KFI hastalarina feci zarar verir. Bu intoleransin nedeni vücudun fruktoz parçalamasina engel olan genetik bir mutasyondur.

Simdi mutfaktaki uzmanligi et, patates, peynir ve daha bir sürü damar tikayici malzemeyle karsi konulmaz lezzetler hazirlamak olan Sef Jeff’in hikayesine bakalim. Hayati boyunca meyve yemeyen Jeff’in diyeti de müsterilerine sunduklarindan pek farkli degildi. Doktoru ona yüksek kolesterol teshisi koydugunda daha fazla meyve ve sebze tüketmeye basladi. Yeni diyetine basladiktan 3 sene sonra Jeff’in kolesterol seviyeleri tamamen normale dönmüs olsa da bu yeni diyetin kendisiyle çok fazla uyusmadigi da ortaya çikti. Dogru beslenerek geçirilen 3 sene sonunda kendini eskisine göre çok daha saglikli hissedecegini düsünmüstü fakat durum tam tersiydi. Daha zinde hissetmesi gerekirken yorgun hissediyor, hazimsizlik ve bulanti çekiyordu. Bir süre sonra Jeff’e karaciger kanseri teshisi kondu. Bu garip bir durumdu çünkü bu kadar genç ve göreceli olarak saglikli birinde bu hastaliga yakalanma riskini arttiracak herhangi bir sebep yoktu. Kaninda karaciger kanseriyle iliskisi bilinen Hepatit B ve C belirtisi de bulunamadi üstelik alkolik de degildi. Ayrica son zamanlardaki diyetinin bu kanser türüne yakalanma riskini azaltmaktan baska bir etkisi olmamaliydi. Tüm bulgular isiginda doktoru Jeff’e genom analizi yaptirmasini önerdi ve sorunun kaynagi nihayet burada ortaya çikti: KFI.

Neyse ki Jeff’in kanseri erken evrede teshis edildi ve basarili bir sekilde tedavi edildi. Fakat kalitsal fruktoz intoleransi olan birçok kisi bu kadar sansli degil. KFI olan kisilerin belli meyve ve sebzeleri yediginde çogunlukla hasta hissettigi ve dolayisiyla bu ürünleri yemekten kaçindigi bir gerçektir. Fakat bir kesim problemin ne oldugunu asla tam olarak bilememekte ve çogu zaman doktorlarinin da önerisiyle ileriki dönemlerde onlara kanser dahil çesitli saglik sorunlarina neden olacak gidalari israrla yemeye devam etmektedir. Bu durumda fruktoz agirlikli bir diyet ile bedende, özellikle de karacigerde fruktoz birikimi baslayacak ve yüksek ihtimalle karaciger kanserine yol açacaktir.

Buradan çikarilmasi gereken iki önemli ders var. Birincisi; her zaman bedeninizi dinleyin ve size iyi gelmeyen gidalari fark edip tüketmemeye özen gösterin. Hiç bilmediginiz, nadir görülen bir genetik bozuklugunuz olabilir. Ikincisi; genom taramasi ve analizi yaptirmak tüketmememiz gereken gidalarin olup olmadigini zaman kaybetmeden anlamakta çok etkili bir yöntemdir. Jeff örnegine dönecek olursak, genom taramasi yapmis olsaydi doktoru tedavide hem kalitsal fruktoz intoleransini (KFI) hem de kolesterol seviyesini ayni anda dikkate alan daha yerinde kararlar verebilirdi. Çok sik tükettigimiz baska gidalara karsi da intoleransimiz olabilir ve bunlari bilmek herhangi bir hastalikta tedavi yaklasimini kesinlikle olumlu yönde etkiler.

Bu defa fenilketonüri (PKU) olarak bilinen genetik bozuklugu ele alalim. KFI gibi PKU’da diyetle baglantili olarak çok agir sonuçlar dogurabilecek genetik bir bozukluktur. Fakat KFI’nin aksine PKU gida yelpazesinin öteki ucunda konumlandirilabilecek bir besin olan protein ile baglantilidir. Normal kosullarda, fruktoz gibi protein de saglikli beslenmenin olmazsa olmazlarindan kabul edilir. Bu bozukluga sahip bir beden protein zengini gidalarin çogunda bulunan fenilanini parçalayamaz hale gelir. Fenilanin bedende birikecek olursa toksik hale gelir ve en basta beyni etkileyerek zihinsel anlamda ciddi kayiplara neden olabilir.

PKU ile dogan bireyler erken dönemde teshis edilemezse bu durum genellikle çocuklugun erken dönemlerinde ileri düzeyde zeka geriligi ile sonuçlanmaktadir. Neyse ki günümüzde bu bozukluk dogum sonrasi topuktan alinan kan örnegiyle yapilan basit bir testle tespit edilebilmektedir. Söz konusu test son zamanlarda ABD basta olmak üzere dünyadaki pek çok ülkede rutin olarak uygulanir hale gelmistir. Teshis konduktan sonra tek yapilmasi gereken bireyin PKU gelistirecek besinlerden arinmis bir diyet uygulamasidir. Elbette tüm bunlar çok kisa bir zaman önce anlasildi ve anlasilana kadar da bu yüzden çok sayida insan yok yere sikinti ve aci çekti.

Bu hastalik basit bir kan testiyle teshis edilebilir fakat ayni durum baska genetik bozukluklar için geçerli degil maalesef. Protein metabolizasyonu ile ilgili bir diger bozukluk sadece kapsamli genom taramasiyla teshis edilebilen ornitin transkarbamilaz bozuklugudur. 80,000 kiside bir görülen bu nadir genetik hastalikta beden, protein indirgenmesinin yan ürünü olan amonyagi üreye çevirmekte zorlanir. Oysa ki saglikli bireylerde üre bedenden idrar yoluyla kolaylikla atilmaktadir. OTB olan hastalar farkli derecelerde etkilenmekte ve bedende biriken amonyagin etkileri degisik yollarla kendini göstermektedir. Bu yüzden OTB olan kisiler bunu çok farkli sekillerde deneyimleyebilmektedir. Bazilarinda sorun hiçbir zaman teshis edilmeyebilir. Örnegin, hafif derecede OTB olanlar et yedikten sonra kendilerini iyi hissetmeyebilir. Bu kisiler sorunun tam ne oldugunu bilmeseler de çogu zaman et yemekten dogal olarak kaçinirlar. Et yemek iyi gelmediginden OTB olan hastalar protein zengini gidalar tüketme egiliminde olmaz. Aslina bakarsak, bedenin düsük protein tüketimiyle basa çikmasi daha kolay oldugundan vejetaryen bir diyete sadik kalmalari onlarin yararinadir. Ancak daha ileri OTB vakalarinda bedende biriken amonyak miktari çok daha yüksek olabildiginden bireyin yasadigi saglik sorunlari da çok daha ciddi olabilmektedir. Kontrol altinda tutulmadigi hallerde ileri OTB vakalarinda görülen metabolik islevsizlik nedeniyle nöbetler, organ yetmezligi ve hatta koma hali bile ortaya çikabilmektedir.

Bir de arada kalan vakalardan söz etmek lazim. Hastalarimdan 10 yasindaki Richard’i ele alalim. Bacaklarda agri sikayetiyle basvuran Richard ayni zamanda inanilmaz hiperaktif ve okulda basini sik sik derde sokan bir çocuktu. Yapilan genom taramasi ile sorunun ne oldugu anlasildi. Richard, OTB hastasiydi. Hemen çocugu proteini düsük bir diyete baslattim ve 3 ay gibi kisa sayilabilecek bir süre sonra Richard’in bacaklarindaki agri kaybolmustu. Fakat tek degisiklik bu degildi. Richard ayni zamanda çok daha sakin bir çocuk oldu. Okulda daha önceleri yasadigi sikintilar kendi kendine çözüldü. Bu vakada OTB sadece bacaklarda agriya neden olmuyordu. Vücudundaki normal üstü amonyak seviyeleri Richard’in kavgaci bir tutum sergilemesine ve konsantre olmakta zorlanmasina neden oluyordu.

Richard’in hikayesi, metabolizmayla ilgili genetik bozukluklarin nasil da gizlenebildigini göstermesi açisindan önemli. Görünüste alakasiz bir davranis veya huylar bile bozuklugun göstergesi olabilir. Süphesiz dünyada Richard gibi daha bir çok çocuk var. Üstelik farkinda olmadan genetik özelliklerine ters düsen gidalar tüketmeye devam ediyorlar. Yasadiklari sorunlar bünyelerini metabolik bir uçuruma sürükleyecek kadar ileri seviyede olmasa da okul müdürünün odasina gitme sikligini arttiriyor olabilir. Bana gelen hastalar çogunlukla genetik alaninda uzmanlasmis saglik merkezlerinde tedavi görüyor. Ancak temel saglik hizmetleri düzeyinde metabolik sorunlari olan birçok hastaya ne teshis konabiliyor ne de tedavi saglanabiliyor. Öte yandan bir tür bilissel bozukluk hatta otizm spektrum bozuklugu teshisi konmus fakat gerçekte gizli bir metabolik hastaligi olan ve asla teshis ve tedavi edilmeyen kaç kisi var kim bilir? Mesela PKU bozuklugunu anlamadan önceki dönemlerde çocuklarda görülen zeka sorunlarinin tedavi edilmeyen metabolik bir bozukluktan kaynaklandigini bilemiyorduk. Kanimca bilim ilerledikçe Richard gibi vakalar daha kolay teshis edilecek; insanlarin münferit genetik ve metabolik gereksinimlerini dikkate alan tibbi müdahaleler ve günlük yasamda yapilacak basit degisikliklerle bu insanlarin yasam kalitesi yükselecek.

Genler, Beslenme ve Ilaçlar

Yukarida bahsedilen KFI, PKU ve OTB gibi genetik bozukluklar oldukça nadir görülür. Ancak bu, metabolik seviyede etki eden genetik bir bozuklugunuz yoksa dahi Amerikan Gida ve Ilaç Dairesi gibi kurumlarin önerdigi diyetle hayatinizi geçirebileceginiz anlamina gelmez. Çünkü çesitli gidalari metabolize etmekten sorumlu genler her birimizde birbirinden çok farklidir.

Örnegin C Vitamini gibi yaygin ve önemli bir vitamin ele alalim. C Vitamininin beden tarafindan emilimine yardimci olan genlere odaklanan bir çalismada arastirmacilar SLC23A1 adli iletici gendeki degisikliklerin bedenin aldigi C Vitamini miktarini belirledigini bulmuslardir, hem de diyetimizden tamamen bagimsiz biçimde. Artik biliyoruz ki bazilarimiz ne kadar narenciye tüketirsek tüketelim daima düsük C Vitamini seviyesine sahip olacak. Kalitimsal olarak bize ne türden bir iletici genin miras kaldigini bilebilirsek bedenimizin etkin biçimde aldigi C Vitamini miktari konusunda çok önemli bilgiler elde edebiliriz.

Beslenmeye gelince kalitimsal farkliliklarimizi daha ciddiye almamiz gerektiginin altini çizen bir baska örnek verecek olursak, C vitaminin etkin emilimini ve kolajen üretimini saglayan bir diger gen SLC23A2, hamilelerde erken dogum riskiyle dogrudan baglantilidir. Bu demektir ki C vitamininin kolajen üretimindeki rolü annenin karnindaki gerilme direncini etkiler ve bebegini son evreye kadar tasiyip tasiyamayacagini belirler.

Metabolizmalarimizin farkli olduguna bir baska örnek de balik yagiyla ilgilidir. Balik yaginin LDL kolestrol düzeyini dengeledigini çoktandir duymussunuzdur. Fakat anlasilan bu herkes için geçerli degil. Çünkü balik yaginin bize yarar saglayip saglamamasi da sahip oldugumuz genlere bagli. Omega-3 yag asitleri içeren balik yagi APOE4 gen varyantini tasiyanlarda olumsuz etki gösterir. Demek ki balik yagi takviyesi kalitimsal özelliklere bagli olarak bazilarinin kolestrol düzeyleri için yararli bazilarininki içinse çok zararli olabilir.

Bedenimizin yaga ihtiyaci vardir. Yeteri kadar yag almadigimizda sadece gastronomik açidan degil fizyolojik açidan da yasantimiz hosnutsuz bir hal alir.

Çünkü asiri yagsiz beslenme, yagda çözünen A, D, E vitaminlerinin emilimini azaltabilir. Bu da bazi insanlarda depresyona hatta intihara yatkinliga yol açar. Öte yandan fazla yagli beslenme de pek çok kisi için LDL kolestrolün yükselmesine neden olur. Bu atardamarlarda plaklar olusmasina yol açabilir. Dolayisiyla kalp krizi ve felçlere davetiye çikarir. Kalp-damar rahatsizliklarina çok sik rastlanir. 80 milyon Amerikaliyi etkilemektedir ve yilda yarim milyon insan bu sebeple ölmektedir. Çogu insan için yüksek kolestrolün diyet ve egzersizle üstesinden gelinecegini uzun zamandir biliyoruz. Fakat kalitimsal olarak yüksek kolestrolün kandan atilamadigi FH denen bozukluga sahip bazi insanlar olmasaydi kardiyovasküler rahatsizliklar hakkindaki bilgimiz bu kadar engin olamazdi. Karacigerin LDL kolestrolü temizlemesini destekleyen, dolayisiyla kanda birikip kalbe zarar vermesini engellemek üzere tasarlanan ilaçlar bu ise yarar. Yine de kalp hastaligi yalnizca genetige bagli olmayan ama rahatina düskün yasam tarzina bagli olanlar için de Lipitor gibi ilaçlar hayat kurtarici olmaktadir.

Genlerimize bagli olarak vücudumuzun farkli tepkiler verdigi gidalarin listesi uzayip gider. Hatta kalsiyum, demir, folik asit ve diger besinler söz konusu oldugunda genel olarak sagligi, cinsiyeti, yasi, kökeni, boyu ve kilosu ayni olan iki kisinin bile ihtiyaçlari muhtemelen farklidir. Bu demektir ki herkesin genomu farkli oldugundan her birimiz için en uygun diyet de kendimize özgüdür. Öyleyse yapmamiz gereken, sürekli bedenimizi dinleyip hangi gidalarin fizyolojimize uygun olup hangilerinin olmadigina dair sinyalleri farketmeye çalismak. Imkanimiz varsa genom taramasi yaptirmak diyetimizi nasil düzenlememiz gerektigiyle ilgili bize çok degerli bilgiler sunabilir. Nutrigenomik denilen genetik beslenme bilim dali, günlük beslenmemizden neyi çikarip menüye neyi ekleyecegimizi anlamimizi saglamaktadir. Artik laktoz intoleransiniz oldugunu anlamak için yemek sonrasi siskinlik hissetmeyi beklemenize, yiyip içtiklerinizin güncesini tutmaya ya da ishal olmaniza gerek kalmadi. Sizi bu konuda bilgilendirecek genetik testler hali hazirda piyasaya sunulmus durumda. Belki de yeniliklere merakli birisiniz ve genom taramasi yaptirdiniz bile; o zaman 21.yüzyil genetige dayali beslenme önerilerini uygulamaya baslamis olmaniz dahi mümkün. Üstelik sandiginiz etnik kökene ait olmadiginiz da ortaya çikmis olabilir.

Elbette beslenmenizi düzeltmek genetik analiz yaptirmaniz için tek neden degil. Baska bir yarari da sizin ve doktorunuzun hangi ilaçlarin bedeninizde sorun yaratabilecegini ortaya çikarmasi. Genetik özelliklerimize göre farkli besinlere farkli tepkiler verdigimiz gibi farkli ilaçlara da her birimiz farkli tepkiler veririz. Tipki yanlis diyet gibi yanlis ilaç kullanimi da ölümcül olabilir.

Örnegin kodein genelde ameliyat sonrasi kullanilan bir agri kesicidir. Çogu hasta için ise yarar ancak genetik mutasyon nedeniyle CYP2D6 geninin fazladan bir kopyasina sahipseniz kodein sizi öldürebilir. Çünkü bu gen, kodeini vücut içinde morfine çevirir ve sizde CYP2D geninden 2 yerine 3 kopya varsa gereginden fazla morfin kana karisir. Bu durumda morfin doz asimindan ölebilirsiniz.

Tabii ki kodeinin bazilari için ölümcül oldugu kesfedilene kadar çok insan bu nedenle hayatini kaybetti. Artik buna engel olmak için yeni düzenlemeler yapilmakta. Nihayet, 2013’te ABD’de çocuklarda bademcik ve geniz eti ameliyatlarinin ardindan kodein kullanilmasi yasaklandi.

Maalesef kodein genetik ayriksiliklarimizla ters etkilesen tek ilaç degil. Kalitimsal özelliklerine bagli olarak Avrupa kökenlilerin %10’u ve Kuzey Afrika kökenlilerin %30’u, belirli ilaçlari çok hizli metabolize ettikleri için risk altindalar. Mesela kodein gibi bir baska opiat türü olan Tylenol’un yarattigi olumsuz etkiler de tartisma konusu. Biz doktorlarin yazdigi ilaç sayisiyla genetik yelpaze beraber düsünüldügünde insanlari iyilestirmek yerine tam ters etki etmesi muhtemel durumlar korkutucu boyuta ulasmakta. Öte yandan, iyi tarafindan bakarsak genetik testler sayesinde artik hangi ilaçlarin kimleri olumsuz etkileyecegini anlayabilecek konumdayiz. Buyrun, genom taramasi yaptirmaya bir neden daha.

Genetik testlerin kesinlikle önleyici olarak kullanilmasi gerekiyor. Hangi ilaçlarin metabolizmaniza hizli ya da yavas karisacagini bilmek hakkiniz. Artik ilaçlarin üzerinizde olumlu mu yoksa olumsuz mu etkisi olacagini belirleyebilecek araçlara sahibiz. Bundan sonra doktorunuz size veya çocuklariniza ilaç yazmadan önce bu soruyu mutlaka sorun!

HAYATLARIMIZ GENLERIMIZI NASIL ETKILIYOR?

Epigenetik ve Insan Gelisimi

Su ana kadar göreceli olarak basit genetik çesitliligi ve bunun çevreyle etkilesime girmesinin getirdigi belli sonuçlari ele aldik. Bazi genlerin gelisim sirasinda açik ya da kapali konuma gelebilecegi veya farklilasabilecegi; çevresel etkiler nedeniyle devreye girebilecegi ya da devre disi kalabileceginden, hatta bazi degisimlerin kusaktan kusaga aktarilabileceginden bahsettik. Özetle epigenetik yasam kosullari sonucunda gen ifadesinde ortaya çikan degisimleri inceleyen bilim dalidir. Temelde aktif genler amino asitlerden protein üretilmesini kodlar. Bu proteinler de beden fonksiyonlarinin yerine getirilmesini saglar. Örnegin  enzim görevi görerek daha önce bahsettigimiz gibi farkli besinlerin metabolizasyonuna yardimci olur. Bir gen kapandiysa normalde kodlayacagi protein kodlamaz bu yüzden proteinin normalde yapacagi is gerçeklesmez. Bazi durumlarda ise genler tamamen kapanmaz ama kisilir bu durumda da yeteri  kadar protein üretemezler. Dolayisiyla hangi genlerin açik ya da kapali oldugu veya ne kadar etkin çalistigina bagli olarak gen ifadesi, bedenlerimizin an be an nasil isledigiyle ilgili ciddi sonuçlar dogurur.

Fareler ve insanlarda genetik ifadenin nasil degistirilecegine dair her gün yeni bir sey ögrenmekteyiz. Soru müdahale edip edemeyecegimiz degil. Artik bu müdahaleyi insan kullanimina uygunlugu onaylanmis yeni ilaçlarla nasil yapabilecegimizi arastirmaktayiz. Böylece hem kendimizin hem de çocuklarimizin ömrünün daha saglikli ve uzun olmasini saglayacagini umdugumuz yollar bulmaya ugrasmaktayiz. Genel anlamda epigenetik, yasam kosullari nedeniyle DNA altyapisini degistirmeksizin gen ifadesinde ortaya çikan degisimlerin incelenmesidir. Epigenetik, bu degisimlerin kalitimini yani bir sonraki nesillerin bu degisimlerden nasil etkileyebildigini arastirir. Gen ifadesindeki degisiklikler metilasyon denen epigenetik süreç içinde ortaya çikar. Nükleotid harf sarmali degistirilmeksizin DNA’nin üzerinde farkli yollarla degisiklik yapilabilir. DNA’ya bagli hidrojen ve karbondan olusan bir kimyasal bilesenden yararlanan metilasyon, genetik yapiyi hücrelerimizi olmalari gereken sekilde olusmak ve yapmalari gereken seyi yapmak üzere programlar. Önceki nesillerin izleri de buna dahildir. Bir anlamda hücreleri fisleyen metilasyon süreci kanser, diyabet veya dogum kusurlarini olusturan genleri açip kapatabilir. Öte yandan bize daha saglikli ve uzun ömür saglayan da ayni süreçtir. Mesela kilo kaybetmek isteyen birinin tüm diyetleri uyguladigi halde zayiflayamamasi da metilasyon sürecine baglidir ve bazi insanlar epigenetik olarak sismanliga yatkindir ve kilo kaybetmeleri çok zordur.

Kalitimsal olarak tasidigimiz DNA ile birlikte epigenomumuz da statik degildir ve genlerimize yaptiklarimizdan etkilenebilir. Genetik ifademizin siddetini degistirmek iyi huylu ile kötü huylu büyüme arasindaki fark anlamina gelebilir. Bu epigenetik degisimler yuttugumuz haplardan, içtigimiz sigaralardan, tükettigimiz içeceklerden, yaptigimiz egzersizlerden, çektirdigimiz röntgenlerden kaynaklanabilir. Stres de en önemli faktörlerdendir. Örnegin bal arilari üzerine yapilan bir çalisma ari sütüne yatirilan larvalarin isçi ari yerine kraliçe ariya dönüstügünü; arilarin gerektiginde kovandaki rollerini degistirebildiklerini; ihtiyaca göre isçi arinin bakiciya dönüsebildigini göstermistir.

Gelisim sirasinda farkli zamanlarda beden ve beynimizin saglamasi gereken farkli ihtiyaçlar vardir. Bu yüzden genetik ifadenin en basindan itibaren gelisimimizde önemli bir rol oynamasi sasirtici degildir. Cenin gelisimi sirasinda bedenlerimiz ilk kez ana rahminde kendini en temel sekilde düzenler. Insanlarin genlerinin derinliklerine kodlanmis olan nodal siliya denen yapi gelisimimizde hayati rol oynar ve dogru genlerin dogru zamanda ortaya çikmasi için gerekli ortami hazirlar. Ana rahminde ezik büzük bir sakiza benzedigimiz evrede ortaya çikar ve kafamiz olacak yerde minik bir protein anteni gibi dikilir. Gelismekte olan embriyonun etrafindaki siviyi algilayip hareket ettirerek gereken uzamsal kimyasal yogunluk degisimini yaratir. Bu açidan basit ama yasamsal önem tasir. Çünkü embriyo etrafindaki siviyi belli bir yöne dogru döndürerek girdap biçiminde bir dalgalanma yaratir. Bu dogru sirayla yüzmekte olan proteinlerin miktarini degistirerek gen ifadesi yoluyla simetrik beden gelisimini en dogru zamanlamayla yönlendirir. Kalp, karaciger ve dalak gibi asimetrik organlarin da uygun yerlerde olusmasini saglar. Yani organlarimizin bedenimizin sag yani olacak tarafta veya sol yani olacak tarafta olusmasi için gelismekte olan cenin halimiz genlerimize kodlanmis olan bu protein sinyallerini kullanir.

Dogru anda dogru proteinleri üreten genlerde herhangi bir ariza varsa bedenin normal yanallasmasi (lateralizasyon) bozulabilir. Genetik bir degisiklik sonucu gelisimsel dengemiz tamamen kaybolabilir. Bunun yol açtigi protein miktarindaki dengesizlik dalaksiz dogmak veya iki dalakla dogmak gibi sonuçlar dogurabilir. Hatta nodal siliya bir sekilde sasirip yanlis yöne girdap olusturursa organlar ters tarafta olusabilir. Iç organlarin gelisim sirasinda yanlis yerlesmesi, damar yollarindan sinirsel baglantilara hemen hemen her seyi etkiler. Üstelik anatomik ve nörolojik olarak olusan bir seyi geri döndürmek hiç de kolay degil, hatta çogu zaman imkansizdir.

En önemlisi cenin gelisimi sirasinda siliyanin sasirip genlerimizi aktive ederken yanlis yapmasinin tek nedeni genetik mutasyonlar degildir. Alkol gibi belli bazi çevresel uyaranlar da genlerimizi bozabilir. Bebek bekleyen bir anne fazla alkol alirsa gerçekten de bebekte gelisim bozuklugu olma olasiligi yüksektir. Fetal Alkol Sendromu denen durumun baslica nedeni, genleri düzenlemekten sorumlu olan siliyanin dogru zamanda harekete geçisinin alkol yüzünden engellenmesidir. Bilirsiniz orkestra sefinin isi ayikken bile ne kadar zordur, bir de sarhosken orkestrayi yönetmeye çalistigini düsünün. Tipki bunun gibi siliya da alkolün etkisindeyse isler fena karisir. Gebeligi boyunca asiri alkol alan kadinlarin çocuklari genelde beynin sol tarafinin sorumlu oldugu alanlarda pek çok sorunla karsi karsiya kalabilir. Bunlara isitme engeli ve konusmayi anlayamama dahildir. Peki öyleyse hamileyken ne kadar alkol güvenlidir? Tahmin edebileceginiz gibi bu da bebegin oldugu kadar annenin de genetik yapisina baglidir. Diger seylerde oldugu gibi alkolü ne kadar iyi metabolize edebilecegimizi de genlerimiz belirler. Bu yüzdendir ki bazi kadinlar için aldiklari az miktarda alkol bile sorun yaratabilirken, bazisi için fazlasi bile fark yaratmayabilir. Bu noktada en dogru yaklasim pisman olmaktansa tedbirli davranmaktir. Çünkü gebelikte alkol söz konusu oldugunda güvenilir bir miktar oldugu varsayilamaz. Yine de bazen, çok içki içen annelerine ragmen bebekler sag salim dünyaya gelir. Bu, hepimizin genetik olarak farkli olmamizdan ve degisik metabolizmalara sahip olmamizdan kaynaklanir. Anne babanin çocuklarina aktardigi genlere bagli olarak alkolün cenin üzerine etkisi hafif dereceden çok zehirliye kadar degisebilir. Özellikle fetal gelisimin ilk evrelerinde ayik bir siliya lazimdir. Aslinda en akillicasi gebelik boyunca alkolden uzak durmaktir.

Gen ifadesi cinsel organlarin gelisiminde de kritik rol oynar. Cinsel organlarin gelisiminden sorumlu genler X ve Y seks kromozomlarinda bulunur ve normal sekilde erkek ya da kiz olarak gelisebilmemiz için bu genlerinde dogru anda dogru biçimde aktive edilmesi gerekir. Yine burada da ariza çikip isleri bozabilir. Tip dilinde cinsel gelisim bozukluklari diye adlandirilan bu vakalarda cinsel organ gelisimi farkli isleyebilir. Alternatif bir yoldan ilerleyen gelisim sonucu dis jenital bölgede belirgin bir müphemlik olabilir. Örnegin penis gibi görünecek kadar asiri büyümüs bir klitoris ve kismen erbezleri gibi birlesmis duran labia olusabilir. Nadir olsa da babadan Y kromozomunun SRY denen küçük bir kismini tasiyorsa, genetik olarak kiz olan saglikli bir bebek erkek jenital bölgesi gelistirebilir. Babadan geçen bir parça Y kromozomunun kizin erkek gibi gelismesinin tek nedeni degil, X kromozomunda fazladan bir SOX3 geni tasiyan bir kizda da aynisi olusabilir. Bu sonuçla dogan bir hastamin genomuma bakarak SOX3 geninin, %90 ayni nükleotid yapiya sahip SRY’nin genetik atasi oldugunu anlamis bulunuyoruz. Yani Y kromozomu olmasa dahi genetik olarak bir kiz, erkek dogabilir. Doktorlarin cinsiyetle ilgili durmadan degisen psiko-sosyal kavramlarin hizina yetismesi oldukça zor olabilir. Zira, artik fiziksel cinsiyetimizin gelisiminin de genis bir yelpazede olabilecegini ögrenmis bulunuyoruz. Tüm bunlar, bize cinsiyete dair klasik dar görüslü ‘XY erkek-XX kiz anlamina gelir’ kalibinin tarihinin geçtiginin kanitidir.

Gelisim sürecinde genlerimizin nasil açilip kapandigini ve genetik hatalarin sürecin isleyisini nasil etkileyebilecegini biliyoruz. Ancak genlerimiz kendilerini yalnizca gelisim asamasinda çesitli yollarla ifade etmez. Daha önce de belirtildigi gibi çevremizde meydana gelen anlik degisimler bile genlerimizin açilip kapanmasini tetikleyebilir. Elbette bu çok mantikli, çünkü bedenlerimiz yasadigimiz ortam degistikçe farkli streslere maruz kalarak farkli ihtiyaçlar gelistirirler. Bedenimizin yegane ihtiyaçlarinin olustugu anlardan biri de yaralanmalardir. Bileginizi burktugunuzda, kemik yapisini veren kolajenin daha çok üretilmesini tetiklenmesi gibi sayisiz fizyolojik degisim olur. Insanlarda kolajen üretimi DNA’ya baglidir ve yasamimizin gerektirdigi talepler üzerine üretilir. Kocaman mermer cüsseyi tasiyan bilekleri yillarin yüküne dayanamayip saglamlastirilmak zorunda kalinan Michelangelo’nun ünlü David heykelinin aksine bizim bileklerimiz burkulma sonrasinda gen ifadesi araciligiyla artan kolajen miktari sayesinde iyilesir. Üstelik yürüyüs, tirmanis, kosma ve agirlik kaldirma gibi nedenlerle olusan incinmeler de kemik olusturan genlerin yogun biçimde devreye girmesini tetikler. Iste bu yüzden kosucu ve haltercilerin kemikleri atletik ugraslarini düsük yerçekimli bir ortamda sürdüren yüzücülerden daha dayanikli ve güçlüdür. Demek ki kemik olusturan genler yüzücülerde göreve o kadar sik çagrilmamaktadir ama onlarin da kardiyovasküler yani kalp damar yapilari çok daha fazla güçlenir. Buradan bir kez daha anlasiliyor ki hangi genlerin devreye girecegini yine içinde bulunulan ortam, dolayisiyla çevresel tetikleyiciler belirler.

Isin ilginç yani, kemiklerinizi gelistirmek için illa belli sporlari yapmaniz gerekmez. Biraz kilo almak bile zamanla kemiklerin güçlenmesini saglayabilir. Çünkü kilo aldiginizda vücuda ek yük bindigi için ne tasimaya kalkarsaniz kalkin zorlanan beden, kemik olusturan genleri daha sik göreve çagiracaktir. Sisman yaslilarin zayif akranlarina göre sik görülen kemik kirilmalarina daha az maruz kaldigi kanitlanmistir. Kemik yapisi osteoclast ve osteoblast denen 2 tip hücreden olusur. Biri parçalarken biri düzeltir. Bu döngü daha güçlü kemiklere sahip olmamizi saglar. Bedenimiz onu kullandikça yenilenir, kullanmadigimizda ise çöker. Iskeletimiz yasantimizin sürekli degisen taleplerini karsilamak üzere devamli yenilenmektedir. Söz konusu kemiklerimiz oldugunda güç esittir esneklik demek kesinlikle dogru olur. Genomumuzdaki kalitimsal esneklik olmasa kemiklerimiz itis kakis içinde geçen hayatlarimiza hiç de uygun olmazdi.  DNA’daki tek bir degisiklik tüm bu döngünün bozulmasina yol açabilir. Genetik kodlarda tek bir mutasyon bedenin kolajen üretimini degistirebilir dolayisiyla güçlü ve esnek bir iskelet yerine mermer gibi sert ya da kireçtasi gibi ufalanan kemiklere olusturabilir. Aslina bakarsaniz hepimiz genetik bir rahatsizliktan yalnizca bir harf uzagiz. Ama bu çaresiz oldugumuz göstermez. Bütün gün koltukta oturmak yerine hareket etmek bedenin düzgün isleyisi için tahmin edebileceginizden çok daha fazlasini yapar. Kullanmadigimizi çok çabuk kaybederiz çünkü bedenimiz bu sekilde programlanmistir. Eger hatali bir gen tasiyorsaniz ya da tembellik edip sürekli yatarsaniz, egzersiz yapmaz, kötü beslenirseniz iskeletinize kalici zarar verebilirsiniz. Hassasiyet genlerden veya yasam tarzindan kaynaklaniyor olsun kemiklerimizi güçlendirmek ve kirilmalara daha dirençli hale getirmek için uygulanacak önleyici ve tedavi edici yöntemler bulunmaktadir. Kemiklerimizi nasil kaybettigimizin biyolojik temelini anlamak onlari nasil muhafaza edecegimizi ögrenmemizde de önemli rol oynar. Bunu bilmek bizi güçlü bir iskelet sistemi gelistirmemizi saglayacak aktivitelere yogunlasmamiz ve buna uygun bir yasam tarzi belirlememize yönelik yol göstererek yasamdaki seçimlerimizi dogru biçimde yapmamiza yardimci olacaktir. Konu genetik oldugunda nadir rastlanan durumlar sik rastlananlari açiklayabilmektedir. Örnegin kemikleri en ufak bir sarsinti da ufalanan bir çesit osteogenesis imperfecta (OI) hastasi olan küçük kiz Grace’in genetigi osteoporoza çare bulmak için incelenebilir. Kolajen eksikligini nedeniyle Grace’in gözaklari hafif mavimsi, dislerinin uçlari da seffafti. Daha önce bahsettigimiz gibi sadece yüzünü incelemek bile bazi ipuçlarini gözler önüne seriyordu.

Bedenimizi yorup yiprattigimiz durumlardan biri de alkolü biraz fazla kaçirdigimiz zamanlardir. Ayni sekilde o zaman da genlerimiz hasari onarmak üzere göreve çagrilir. Asiri alkolü parçalayabilen enzimlerin üretimi artar. Normal sartlarda yalnizca belli bir miktar enzimi hazir bulunduran karaciger hücreleri fazla mesai yaparak aldiginiz asiri alkolle basa çikmaya çalisir. Bu nedenle sürekli asiri alkol tüketimi karacigeri feci yorar. Çünkü gerekli tüm enzimlerin üretilmesi de depolanmasi da beden için maliyetlidir. Bu yüzden de talebe göre üretilir.  Aslinda biyolojik dünyanin neredeyse tümü maliyeti kisacak sekilde isler. Maliyeti kisip yasami kolaylastirarak geçinme derdindedir. Böyle de olmasi gerekir çünkü tüm enerjinizi kullanmayacaginiz enzimleri üretmeye harcadiginizda beyin plastisitesinin sürekliliginin saglanmasi gibi diger önemli günlük islemlere ayrilan enerjiden feragat etmis olursunuz.

Genlerimizin çevreye tepkisine bir örnek de dag tirmanisi ya da yüksek yerlere çikmak olabilir. Oksijen süngeri gibi çalisan alyuvarlar kanimizin içeriginin neredeyse yarisini olusturur. Ne kadar çok alyuvarimiz varsa bedenimizde ihtiyacimiz olan oksijen o kadar daha iyi emilip hücrelerimiz arasinda dolasabilir. Mesela rakim ne kadar yüksekse o kadar az oksijen vardir ve bu bedenin kaslarimizin ihtiyaci olan oksijeni saglamasini zorlastirir. O yüzden daha çok alyuvara ihtiyacimiz olur. Yükseklere çiktikça beden fizyolojimiz bu degisimi hemen farkederek genlerimize sinyal gönderir. Genler de duruma uygun davranmak üzere ifade degistirerek hücrelerimizi uyarir ve biz yukari tirmandikça böbreklerimizin alyuvar üretimini arttiracak Eritropoietin (EPO) hormonu salgilamamizi saglar. Bu hormon kemik iligi hücrelerini uyararak alyuvar üretimini arttirir. Böylece akcigerlerimizden kaslarimiza oksijen tasiyan alyuvar miktari artar. Bu sayede kaslarimiz ihtiyaci olan oksijene kavusur. Vücutta oksijen dolasimini tetikleyen EPO hormonu bazi insanlarda dogustan yüksek düzeyde olabilir. Bu kisiler atletik açidan genetik olarak belirgin biçimde avantajlidir. 1960’da 7 tane Olimpiyat madalyasi kazanan efsanevi kayakçi Eero Antero Mäntyranta, bu genetik üstünlüge sahip atletlerden biridir.

Her durumda, EPO’nun fazla salgilanmasi nedeniyle alyuvarlar çogaldikça kanin tasidigi oksijen miktari artar ancak bu noktada kanin yogunlugu da artar ki bu pihtilasmaya neden olur. Bu da felce yol açabilir. Eger yasaminizin büyük kismini yüksek yerlerde geçiriyorsaniz bedeninizin kaslariniza gereken oksijeni saglamak için alternatif bir yol bulmasi yarariniza olacaktir. Nepal’de Himalaya Daglari’nda yasayan Sherpalar böyledir. Yasadiklari bölge çogu insanin yükseklik nedeniyle hastalanacagi (hipobarik hipoksiya) rakimin çok üstündedir. Ancak Sherpalar bundan muzdarip degildir çünkü EPAS1 gen mutasyonuna sahiptirler. Bedenleri kaslarina yeterli oksijeni ulastirmak için fazla EPO salgilayip alyuvar sayisini artirmak yerine oksijeni daha etkin sekilde kullanmak üzere gelismistir. Bu çok etkileyicidir çünkü Sherpalar su anda yasadiklari bölgeye sadece 500 yil önce tasinmistir. Bu demektir ki söz konusu genetik mutasyon tüm Sherpa nüfusuna yarim asirda yayilmistir. Sherpalara özgü genetik mutasyon insan evriminde kaydedilmis en hizli olgudur. Dogal seleksiyonun sahneledigi mükemmel bir oyuna örnek sayilabilir. Baska bir deyisle, Sherpalarin düsük oksijenli yasam kosullari kalitimla tasidiklari genleri hizla degistirmis ve nesilden nesile aktarilmasini saglamistir.

Epigenetik Kalitim

Genlerin çevresel etkilerle açilip kapanabilecegini ve gen ifadesini etkileyebilecegini anladigimiza göre bu durumun kalici olup nesilden nesile aktarilabilecegini de iyice kavramaliyiz. 2000 yilinda Randy Jirtle adinda bir bilim insaninin genetik modifikasyon nedeniyle sisko ve turuncu renkli olan agouti fareleriyle yaptigi deneyler de bunu kanitlamistir. Gebe kalmak üzere olan Agouti farelerinin diyetini degistirerek dogacak yavruda agouti geninin devreye girmesini engellemeyi basarmistir. Döllenmeden önce baslayarak anne adaylarinin agoutilerin beslenmelerine kolin, B12 vitamini ve folik asit eklenmesiyle daha küçük, alaca kahverengi ve daha çok normal fareye benzeyen yavrular dogmustur. Daha sonra bu yavrularin kanser ve diyabete yakalanma riskinin de azaldigini kesfetmistir. DNA tamamen ayni olmasina ragmen sonuç bambaska bir hayvandir. Bunu yaratan fark yalnizca gen ifadesiyle ilgilidir. Özünde annenin diyetinin degistirilmesi yavrunun genetik koduna agouti genini devre disi birakma sinyalini vermistir. Bu devre disi kalan gen kalitimla gelecek kusaklara da aktarilmaya baslamistir.

Benzer durumlar insanlarda da söz konusudur. Anne adaylarina gebelik öncesi ve boyunca folik asit yüklemesi yapilmasi bebegin beyin omurilik ve omurga gelisimini destekleyen paha biçilmez bir destektir. Öte yandan anne gebelik boyunca asiri kilo alirsa bebegin metabolik olarak yeniden programlanmasina sebep olup diyabet gibi risklere açik hale getirebilir.

Genetik ifadenin degisebilir çünkü genlerimizin yasantilarimiza verdigi tepki akla kara degildir. Bu yüzden biz doktorlarin karsisindaki yeni zorluk, hastalarin iyi huylu ya da kötü huylu, ölümcül ya da tedavi edilebilir gibi kesin cevaplar beklemesidir. Ancak bildigimizi sandigimiz her sey her zaman statik ve iki degerli degildir. Bunu hastaya en iyi sekilde anlatabilmek daha çok önem kazanmistir çünkü hayatlarindaki en önemli kararlari vermek üzere yardimci olacak en açiklayici bilgiye ihtiyaçlari vardir. Çünkü davranislarimiz genetik kaderimizi degistirebilecek güce sahiptir ve degistirir de.

Insan bedeni aslinda günümüzde davrandigimiz sekle uygun evrilmemistir. Aslinda insan aktif bir hayvandir. Ya da bir zamanlar öyleydik diyelim. Tarih öncesinde insan kayalarda ziplayip av pesinde kosarken, nehirleri yüzerek geçip yirtici hayvanlardan kaçan bir canliydi. Kisa süre öncesine kadar da fiziksel hareket hayatin önemli bir parçasini olusturuyordu. Sanayi Devrimi ardindan Dijital Çag’a geçisle yasantimiz muazzam biçimde degisti. Yerlesik düzende sabit ve sürekli tekrarlayan rutinlerden olusan hayatlarimiz var artik. Bedenlerimiz artik devamli

ayni isleri yapmak zorunda. Sirt, bel ve boyun agrilari tekrarlayip duran rahatsizliklarin basinda gelmekte. Belli ki bu yeni dünya yasantimizi daha da degistirecek. Bundan elbette genlerimiz de payini alacak.

Knudson hipotezi dedigimiz genetik kuramina göre genlerde iki ya da daha fazla degisiklik bedenin kanser gelistirmesine yol açabilir. Genetik testlerle kansere yatkinligi olan birinin tümörler semptomatik hale gelmeden takibe alinmasi mümkün olabilir. Örnegin Angelina Jolie annesini yillar süren kanser mücadelesi sonunda kaybettikten sonra genetik test yaptirarak meme kanserine yol açan BRCA1 gen mutasyonuna sahip oldugunun tespit edilmesinin ardindan cerrahi operasyonla gögüslerini aldirma karari aldi. %65 meme kanseri riskiyle yasamaktansa çocuklari ve esiyle daha uzun yillar birlikte huzur içinde yasayabilmek için bu çözümü hayata geçirdi. Böylesi operasyonlar tip etigiyle ilgili tartismalari alevlendirdi elbette. Ancak insanlarin genetik test sonuçlarina göre harekete geçme sansini elde etmesi önemli bir noktadir. Operasyonla alinamayacak seyler olsa dahi genetik testler is isten geçmeden önce bazi önleyici tedbirler alinmasini mümkün hale getirmistir. Hosumuza gitsin gitmesin dünya büyük bir degisim içindedir ve teknolojik ve genetik açidan birbirimize olan bagimiz nedeniyle daha pek çok insan bu tür müdahaleleri deneyecektir.

Stres ve Epigenetik Kalitim

Beslenme ve beslenmeyle ilgili etkenler disinda genetik devreleri etkileyen baska çevresel uyaranlar da vardir. Radyasyon, kimyasal tarim ilaçlari, agir metaller, bitki ve mantar zehirlerine maruz kalmak genlerimize zarar verir. Benzer sonuçlar stres kaynakli olarak da ortaya çikabilir ve genlerimizi olumsuz yönde degistirebilir. Örnegin 2 haftalikken annelerinden ayrilan fare yavrulari stresli ortamlarda belirgin biçimde uyumsuz davranmistir. Risk potansiyeli olan yerleri degerlendirmekte sorun yasamis; olumsuz kosullarda mücadele etmek veya çözümlemek yerine pes etmislerdir. Ancak bu erken ayrilik sadece davranislarini kalici biçimde degistirmekle kalmamis, genlerinden ikisinin epigenetik olarak kapanmasina neden olmustur. Dolayisiyla hem uyumsuz davranis hem de genetik degisimleri kendi yavrularina, onlar da bir sonrakilere aktarmislardir. Baska bir deyisle bir kusagin yasadigi bir travma genetik olarak iki kusak boyunca devam etmistir. Bu yetistirmede rolü olmayan atalarin bile genler yoluyla travmalarini nesilden nesile aktarabildigini gösterir. Fare genomunun insan genomuyla %99 ayni oldugunu belirtelim. Üstelik farelerde degisime ugrayan bu 2 genin tipatip insanlarda da bulundugu düsünüldügünde, bu olaganüstü bulgu çok daha fazla deger kazanir. Böyle bir deneyi insanlarda tekrarlamak mümkün degil ancak tek yumurta ikizleri üzerinde yapilan bir çalisma benzer bir duruma isaret etmektedir. Ikizlerden biri ergenlik döneminde arkadaslarindan zorbalik görmüs digeri ise görmemisti. Beklendigi gibi zorbalik gören kardes yasaminin ilerleyen dönemlerinde stresli durumlarla basetmekte zorlanirken, digeri böyle bir güçlük çekmemistir. Yapilan incelemede epigenetiklerinin, özellikle SERT geni ifadelerinin birbirinden farkli oldugu görülmüstür. Bu degisim çok önemlidir çünkü SERT dedigimiz gen strese karsi tepkimizde önemli rol oynayan kortisole karsilik bedenin verdigi tepkiyi kontrol eder. Bu çalisma insan türünde de benzer bir durumun kesinlikle söz konusu oldugunu ortaya koyar. Zorbalik gören kardeste uzun süreli fazladan kortisol salgisina tepki olarak meydana gelen bu epigenetik adaptasyon, bir anlamda dogal olarak olusan bir kendini koruma mekanizmasidir. Böylesi bir epigenetik adaptasyon sürekli zorbalik gören çocuklarin bununla basedebilmesine yardimci olmasina dolayisiyla hayatta kalabilmelerine yarar. Buradan çikarilacak sonuçlar sarsicidir. Genetik tepkilerimizin çogu bu sekilde isler. Kisa süreli olani uzun süreli olana tercih eder. Elbette devamli strese karsi duyarsizlasmak kisa vadede kolaydir ancak uzun vadede kortisol tepkilerini körelten epigenetik degisimler, depresyon ve alkolizm gibi ciddi psikiyatrik sonuçlara yol açabilir. Sizi çok korkutmak istemem ama bu epigenetik degisimlerin de bir nesilden digerine aktarilmasi da muhtemeldir.

11 Eylül saldirilarinda hamileliginin son döneminde olan annelerden birçogu travma sonrasi stres bozuklugu gelistirmistir. Yapilan arastirmalar bu annelerin bebeklerinin de erken çocukluk dönemi ve sonrasinda uyumsuz davranislar sergilediklerini göstermistir. Yani travma geçiren annelerin çocuklarinin stres altindayken daha çok zorlanmakta ve çok daha kolay endiselenmektedir. Tüm bunlardan su sonuca varabiliriz: genlerimiz deneyimlerimizi unutmaz. Terapiden geçip atlattigimizi düsünsek bile genlerimiz kaydettigi travmalari saklamaya devam eder. Daha önceleri genetik kodumuza islenen bu epigenetik izlerin veya serhlerin müzik notalarinin kenarina konan isaretler gibi ana rahmine düsmeden silinip temizlendigini saniyorduk. Oysa simdi durumun hiç de böyle olmadigini ögreniyoruz.

Tüm bunlar ürkütücü gelebilir bir açidan da öyle. Yine de aydinlik bir yani da var. Kendi iyiligimizden ödün vererek açilip kapanan genlerimizin bizim yararimiza açilip kapanabilecegi de asikar. Aslinda tam da buna yönelik çalismalar yapan günümüzün bilim insanlari her gün mesafe kaydetmekte. Fareler ve insanlarda genetik ifadeyi degistirip düzeltmenin yeni yollarini kesfetmekteyiz. Asil soru genetige müdahale edip edemeyecegimiz degil çünkü müdahale edebilecegimiz kesin. Su anda ugrastigimiz bunu insan kullanimina uygun yeni ilaçlarla nasil yapabiliriz ki sonuç olarak kendimiz ve çocuklarimiz için daha saglikli ve uzun bir ömür sürdürebilelim. Epigenetik ilaçlar, tedaviler ve terapilere yönelik umutlar giderek artmaktadir. Sunu da akildan çikarmamak gerekir ki tüm bu ilerlemeler bilimin isiginda insanliga yararli sekilde kullanilmak üzere aydinlik insanlarin elinde evrensel bir deger kazanabilir.

Sonuç:

Nadir genetik hastaliklar bize pek çok açidan yardimci olabilir. Çocuklarimizin boyu biraz daha uzun olsun diye onlari riske atmamizi da  engelleyebilirler. Mesela Laron sendromu olarak bilinen genetik hastaligi bulunanlarin boyu 1.5 metreyi geçmez. Alinlari genis, gözleri çukur, burunlari basik, çeneleri küçük, gövdeleri sisman olur. Dünyada 300 kiside vardir ve bunlarin üçte biri Ekvator’da And daglarinda bir köyde yasamaktadir. Sasirtici olan ise hepsinin kansere bagisik olmasidir. Bu durumu anlayabilmek için Gorlin sendromunu da bilmek gerekir. Bu bozukluk bazal hücre karsinom denen cilt kanseri türüne yatkindir. Bu kanser türüne göreceli olarak hayatlarinin çogunu günesin altinda geçiren yetiskinlerde

sik rastlanir ancak Gorlin sendromu olanlar genç yasta ve fazla günese maruz kalmadan da buna yakalanabilir. 30 bin kisiden birinde Gorlin sendromu vardir. Genellikle siz ya da ailenizden biri buna yakalanana kadar bihabersinizdir. Ancak genelde kolayca görülen, ipucu verebilecek birkaç sekil bozuklugu bulunur. Makrosefali yani koca kafali olmak, hipertelorizm (genis aralikli gözler) ve syndactyly 2. ve 3. ayak parmaklarinin perdeli olusu. Gorlin sendromunda hücresel büyümeyi kontrol eden protein düzgün çalismadigi için hücreler serbestçe bölündükçe bölünür. Kisitlanmayan büyüme hücresel anarsi yarattigindan kanserle sonuçlanabilir. Laron sendromu ve Gorlin sendromu bir anlamda birbirinin genetik zittidir. Birinde hücresel büyüme tesvik edilirken ötekinde kisitlanir. Laron sendromlularin boylarinin kisa kalmasi da bu sebeptendir. Siyasi açidan totaliter rejim zarar vericidir ancak biyolojik açidan düsünüldügünde mutlak idare çok basarilidir. Çünkü çok hücreli organizmalarda ne pahasina olursa olsun biyolojik totaliter rejime hücresel bir sadakat söz konusudur. Apoptosis denen hücre intihari, potansiyel olarak uygunsuz davranacak hücrelerin kendini sonlandirmak üzere programlanmis oldugu bir mekanizmadir. Onuru zedelenen samuray savasçilarinda oldugu gibi patojenlesmis hücreler bedeni mikrobik isgalcilerden korumak için kendilerini feda eder. Parmak aralarimizdaki perdelerin ana karnindaki gelisimimiz sirasinda büyük ölçüde kaybolmasi da ayni mekanizmaya baglidir. Iste bu nedenle denge her daim elzemdir. Büyümeyi kisitlayan süreçlerin büyümeye ihtiyaç olan zamanlarla sürekli olarak dengelenmesi sarttir. Hücresel yasam ve ölüm her gün tekrarlanan bir süreçtir. Herhangi bir yaralanmanin iyilesme sürecinde buna tanik olabiliriz. Bu dengeyle oynamaya gelmez ancak ya siz ya da tanidiginiz baska biri bunu yapmis olabilir.

Uzun boylu olmanin avantajlari vardir ancak çocuklarin boyunu uzatmak için kullanilan büyüme hormonlari apostosisi engelleyebilir ve bu da tehlike yaratabilir. Tibbi gereklilik olmadan çocuklara yasitlarindan sirf biraz daha kisa olduklari için büyüme hormonu verilmesi gereksiz yere kanser riski yüklemek anlamina gelebilir. Maalesef ebeveynlerin böyle bir karar almasinin nedeni de çocuklarin sagligi ve uzun vadeli yarari degil ilaç sirketlerinin reklamlarinin sonucudur. Günümüzde GH denen büyüme hormonu pazari milyarlar degerindedir ve tanitim kampanyalarina milyonlar harcanmaktadir. Aslinda çocuklarinin kisa boylu olacagindan endise duyan anne babalar çok kiymetli çocuklarinin gerçekten bir sorun teskil etmeyen bir durum için asiri maliyetli ve gereksiz bir müdahaleye ikna edilmektedir. Laron Sendromu olanlarin kansere yakalanmamama nedeni vücutlarinin büyüme hormonuna tepki vermemesiyse neden çocuklarimiza ayni hormonun sentetiginin enjekte edilmesinin risklerini kabul edelim ki?

Ilginçtir ki insanligin II. Dünya Savasi sirasinda gizlenmis denizaltilarin yerini belirlemek için gelistirdigi SONAR teknolojisi, savas ortaminda ölüm saçarken tip dünyasina dünyaya can getirmek amaciyla ultrason olarak geçmistir. Fakat bebeklerin cinsiyetinin ana rahmindeyken belirlenmesini saglayan bu teknoloji, sagliga hizmet etmek üzere kullanilmasi gerekirken maalesef amacindan sapmis istenmeyen kiz çocuklarinin kürtajina sebep olmustur. Ne yazik ki bilimsel gelismeler her zaman insanligin yüksek yararina kullanilmamaktadir. Artik siparisle çocuk sahibi olunabildigi gibi uygulamalar da etik olmaktan uzaklasmaktadir. Bu kitapta bahsedilen nadir genetik hastaliklari olan kisiler ile sosyal, kültürel, cinsel, estetik ve genetik normlar disinda kalan milyonlarca insan genetik olarak ayirt edilip bir denizalti gibi yok edilebilecegi bir dünyada yasamaya hazir misiniz? Daha mükemmel genetik kusursuzluk adina, yarattigimiz toplumsal kurallara uymayan milyonlarca insan elenirken canla basla çözmeye çalistigimiz tibbi sorunlarin çarelerini de ortadan kaldirmis olabilecegiz.

Esasen tüm bu insanlar sayesinde sayisiz baska hastalik teshis edilip tedavi edilebilir. DNA’nin iç isleyisinin bu denli kavramis olmamizi nadir hastaligi olanlara borçluyuz. Herhangi bir nadir genetik hastaligi bulunan birinin içinde sakli olan sirri kesfettigimizde hepimize çare olacak bilgiye ulasmamiz mümkün. Hem kendileri hem de ailelerinin bu hastaliklarla mücadele güçleri, sabirlari ve duygusal dayanikliliklari için her birine minnettarim. Genetik mirasinizla ne yapabileceginizi bilmek size onu sekillendirme gücü verir. Ancak ve ancak kalitimsal sinirlarimizi anladigimiz ölçüde sinirlarimizi asabiliriz. Bugün bizi biz yapan, tüm o alakasiz görünen ama bedenimizde an be an gerçeklesmesi gereken seylerin hepsine sükretmemiz, bunun ne demek oldugunu asla aklimizdan çikarmamiz gerekir.

Genetik mirasimizin yasantimiz ve deneyimlerimizle karsilikli olarak etkilesebilecegini ve birbirini degistirebilecegini açik seçik gördük. Ayrica bizler ve bu gezegendeki tüm canlilar için yasamin anahtarinin esneklik oldugunu; katiligin ise gücün düsmani olabilecegini de biliyoruz. Genlerimizin travmalari unutmadigini, beslenmedeki degisikliklerin ne kadar etkili olabilecegini, düsünmeden yaptigimiz bazi seylerin bile DNA’mizi degistirebilecegini; cenin gelisimi sirasinda genom ifadesindeki ufak bir degisikligin bebegin cinsiyetini etkileyebilecegini ögrenmis bulunuyoruz. Evrensel olarak mükemmel bir diyet olamayacagini ve bazisi için iyi olan bir diyetin öteki için zararli olabilecegini ögrendigimize göre ileride bir arkadasiniz saglikli beslenmek adina daha çok meyve sebze tüketmeye basladigini ancak siskinlik hissettigini söylerse hastam Jeff’i hatirlayarak früktoz intoleransindan bahsedebileceksiniz. Ya da kendinizin ve çevrenizdekilerin sagligiyla ilgili kararlar alirken genetik bilgiler isiginda bir yol izleyeceksiniz. DNA kodumuza islenmis bir kadere mahkum olmaktan çok uzak oldugumuzu ve hepimizin içinde önemli derecede esneklik bulundugunu ögrenmis bulunuyoruz. Eger soracagimiz sorulari ve aldigimiz cevaplarla ne yapacagimizi bilirsek esnek genetik kaderimizi belirlemek birçok yönden elimizdedir.

Genetigin olumsuz yönde degismesini tetikleyen etkenlerden sakinmamiz gerekmektedir. Yalnizca ailemizin medikal tarihçesini çikarmak yetmez, kendimizi daha çok egitmeye ihtiyacimiz var. Bu bilgiler dogrultusunda önleyici tedbirler alip yasamimizda olumlu degisimler yaratabiliriz. Genlerimize bakmazsak geri dönüsü olmayan bir sekilde onlari degistiriyor olabiliriz. Uçak seyahati esnasinda maruz kalinan radyasyon, günesten gelen ultraviyole isinlar, kokteylinizdeki etanol, sigara dumanindaki kimyasal kalintilar, böcek ilaçlari, kozmetik ürünlerdeki kimyasallar DNA’niza hasar veren etkenlere baslica örneklerdir. Nasil yasadiginizla ilgili seçimleriniz genomunuza ne kadar iyi baktiginizi da belirleyecektir.

Insanlik olarak genetik varligimizi ve evrimsel kökenlerimizi yeni yeni anladikça dogustan getirdigimiz bir yetenekle içimizdeki müzigi farkli sekilde çalmamizin mümkün oldugunu görebiliyoruz. Genlerimizin hayatlarimizi degistirdigi dogrudur ancak hayatlarimiz da genlerimizi degistirir. Bunun tam olarak nasil ve ne sekillerde gerçeklestigine dair bilgi ve kavrayisimiz arttikça hem sagligimiz hem de yasam kalitemiz için faydali olacaktir. Genlerimiz kaderimiz degildir. Kesfedildigi üzere genetik saglamligimiz yalnizca bir önceki nesilden bize aktarilan genlerle ilgili degildir; kalitimsal olarak miras aldiklarimizla aktaracaklarimizi degistirebilme imkanimizdan kaynaklidir. Bunu yaparak yasamlarimizin seyrini degistirebilmemiz mümkündür......

...............